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今日，頂尖學術期刊《自然》發表了一篇來自東京大學研究團隊的研究成果。研究人員發現，重磅抗癌療法PD-1抑制劑竟然還能清除衰老的細胞，這一研究成果拓寬了抗PD-1免疫療法的應用范圍，使其具有治癌和抗衰老“二合一”的雙重功能。

除了防御病原體，免疫系統的另一功能在于清除衰老細胞，衰老細胞的積累會引發炎癥及相關疾病的發生。然而，目前我們對于免疫系統如何識別、清理衰老細胞的了解還遠遠不夠。針對這一問題，東京大學的兩個研究小組合作開展了科研工作，他們將重點放在細胞免疫檢查點PD-1/PD-L1上。

說到PD-1抑制劑想必大家都不陌生，以抗PD-1療法為代表的免疫療法在癌癥治療中大展身手，改變了無數癌癥患者的治療結局，在病魔的陰影下延續生命。為表彰這一卓越貢獻，2018年諾貝爾生理或醫學獎頒發給了免疫療法先驅James Allison教授和本庶佑教授，他們在開發抗PD-1和抗CTLA-4療法方面的工作徹底改變了人類對抗癌癥的格局。

PD-1抑制劑帶給我們的驚喜并不止于癌癥治療。近年來一些研究發現，PD-1抑制劑還有一些令人欣喜的副作用。JAMA Dermatology的一篇文章曾報道，一部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者出現了“白發變黑”的現象，并且這些患者對PD-1/PD-L1抑制劑治療的反應普遍良好。作為衰老的表現之一，老年白頭通常被認為是不可逆轉的，PD-1/PD-L1抑制劑治療的這些副作用無疑暗示著它們與機體衰老過程之間存在著密切聯系。

衰老細胞的積累是與衰老相關炎癥發生的主要原因，容易引起各種與衰老有關的疾病。目前，我們對于衰老細胞積累的分子基礎、以及它們是否可作為改善衰老過程靶點的前景仍知之甚少。這篇《自然》的研究發現PD-1/PD-L1抑制劑居然可以清除衰老細胞，為人體對抗衰老提供了新的思路。

為了探明PD-1/PD-L1和衰老之間的確切關系，研究者首先在細胞和小鼠模型中分析了幾種免疫檢查點蛋白的表達情況，發現PD-L1是唯一的一個在衰老細胞中顯著增多的免疫檢查點蛋白。相應地，PD-L1陽性（PD-L1+）的衰老細胞也更易在年老小鼠體內堆積，表明PD-L1+衰老細胞在體內會隨著年齡的增長而積累。這些發現提示我們，PD-L1很可能是連接機體免疫和衰老的交叉點。

由于PD-L1調控著人體免疫系統的反應，作者推測衰老細胞表面的大量PD-L1可能使其逃避免疫系統監視，后續的研究結果證實了這一猜想：PD-L1陰性細胞對T細胞免疫監視敏感，而PD-L1陽性的細胞卻對此有抵抗力、可以成功逃脫免疫監視，即使是在機體出現衰老相關的分泌表型（SASP）的情況下。

SASP是細胞衰老的一個代表性表型，它通過釋放多種炎性細胞因子來吸引免疫細胞進入受損組織，繼而參與對衰老細胞的免疫監視。研究人員發現PD-L1的表達與較高水平的SASP相關，與此一致的是，當他們給小鼠注射抗PD-1藥物后，小鼠體內具有殺傷能力的T細胞——CD8+ T細胞被激活，繼而導致p16+（衰老細胞標志物）細胞總數、以及衰老細胞群中PD-L1+細胞的數量減少。此外，各種與衰老相關的表型得到改善（比如肺泡容積、肝臟脂肪堆積狀況、抓握力、運動能力）。

本研究結果表明，PD-L1在衰老細胞/正常細胞之間的異質性表達，在衰老細胞累積以及與衰老相關的炎癥中起著重要作用，通過阻斷PD-1來消除PD-L1+的衰老細胞或許是一種頗具前景的抗衰老治療策略。

免疫系統對人體的重要性不言而喻，通過增強或抑制免疫系統功能來治療疾病的治療手段（即免疫療法）為癌癥、免疫性疾病等一系列病癥的治療帶來了革命性變化。在這篇研究中，研究人員成功找到了連接衰老-免疫的交叉點——PD-1/PD-L1，并證明了它作為抗衰老治療靶點的潛力。這些研究發現令人耳目一新，不僅增進了我們對衰老背后機制的了解，也為拓寬免疫療法的應用范圍提供了理論依據。