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甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的神經內分泌惡性腫瘤，臨床上較為罕見，發病率僅占所有甲狀腺癌的3-5%，但在甲狀腺癌相關死亡中的占比高達15%。

過去10余年間，晚期MTC從無藥可治的窘境迎來兩次飛躍性進展。首先，多靶點酪氨酸激酶抑制劑凡他尼布、卡博替尼、安羅替尼相繼在美國或中國大陸獲批，為這部分患者帶來了曙光。其次，近兩年來，高選擇性RET抑制劑塞爾帕替尼[2]和普拉替尼[3]治療RET變異型晚期甲狀腺癌（入組患者絕大部分是MTC）的臨床試驗取得成功，并獲得FDA加速批準，進一步豐富了治療選擇。

然而從整體上看，晚期MTC患者仍然面臨著適應證受限，藥物毒性強，以及較高的耐藥風險等問題，并且仍然缺乏有效的多線治療模式，故迫切需要更為精準的治療策略。

與分化型甲狀腺癌相比，MTC具有更高的遺傳傾向及復發轉移潛能，并且在臨床表現、預后、診斷、治療等多個方面存在顯著差異，綜合分析MTC從基因型到表型的異質性有助于深入理解此疾病。

近日，復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科嵇慶海教授、王宇教授、魏文俊副主任醫師與西湖大學郭天南教授合作，在Cell Discovery上發表重要研究成果。復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科與西湖大學合作，聯合浙江省腫瘤醫院、常州市第二人民醫院、泰州市人民醫院、北京大學深圳醫院等國內多個中心，收集了102例MTC腫瘤及配對樣本建立隊列，并進行了全外顯子組、轉錄組、甲基化組、常規蛋白組和磷酸化蛋白組測序。

基于以上測序數據，他們發現了新的MTC致病基因，繪制了國際上首個甲狀腺髓樣癌蛋白基因組學全景圖譜（亦是首個大體量樣本的多組學文章）。此外，他們還提出了MTC“分子三分型”的概念，并對每種分子分型內部存在的多組學異質性展開深度探索，闡釋潛在的精準治療策略及方向。

在過往研究中，僅有50%-70%的MTC患者可以找到致病因素。在本研究中，研究人員利用目前世界上最大體量的MTC新鮮凍存組織樣本隊列，為超過91%的MTC患者找到了明確的致病基因，并且首次證實了BRAF和NF1基因在MTC致病過程中的驅動作用，豐富了MTC的驅動突變譜。

和既往認知一致的是，RET和RAS基因突變在該隊列中占據主導作用，且存在顯著互斥，但除了這兩種經典癌基因之外，既往國際上尚未明確證實MTC中有其他驅動基因，尤其是重復突變基因。

在本研究中，研究人員在兩個不伴任何其他驅動突變的散發性MTC病例中，分別檢測到了BRAF非熱點突變（p.G469A和p.T599dup，在其他神經內分泌腫瘤中已證實為驅動突變），并通過下游蛋白組學分析證實了兩者存在不同程度的下游致癌通路激活。

另外，研究人員在該隊列中發現了一個極為特殊的病例，這個患者除了MTC以外，還患有I型神經纖維瘤病，這種臨床綜合征目前僅有極少數報道，但具體病因尚未得到證實。

研究人員對這個患者樣本進行了基因組、轉錄組、蛋白組聯合分析后發現，該患者缺乏常見的MTC驅動基因突變（如RET、RAS等），但卻伴有從胚胎卵裂過程中產生的NF1基因de novo截短突變（正常密碼子提前變為終止密碼子）。這個突變引發了NF1基因后續轉錄和翻譯水平的劇烈下降，使得NF1這個重要的抑癌蛋白功能失活，進而導致了MTC和I型神經纖維瘤病。

通過上述分析，研究人員首次證實了NF1基因在MTC中的致病作用，進一步豐富了甲狀腺髓樣癌的驅動基因譜。

更為重要的是，研究人員對102個MTC腫瘤樣本的蛋白組進行深入分析，將MTC分成蛋白表達異質性明顯的三種分子分型：代謝型、基底型、間質型。

“代謝型”MTC患者中RAS基因突變顯著富集，伴有多種糖代謝、脂代謝、蛋白代謝等多個代謝通路的活性增強。此外，“代謝型”腫瘤還具有MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路激活、細胞周期激酶活性增強和基因組不穩定性（HRD評分）升高等特性，提示這部分患者可能從一些在研藥物如MAPK/PI3K通路抑制劑、細胞周期抑制劑或PARP抑制劑中獲益。

“基底型”患者則保留了更多MTC起源細胞（C細胞）的神經內分泌特性，相同體量的腫瘤組織，基底型腫瘤表達的降鈣素、癌胚抗原（CEA）、嗜鉻素、突觸素等神經內分泌細胞標志物均顯著增高。整體而言，基底型的腫瘤分化程度相對更高，預后最好，并且極少出現復發轉移。因為這類腫瘤分型中癌胚抗原（CEA）的表達量遠高于其他它兩組，故目前已用于其他腫瘤臨床試驗的抗CEA抗體偶聯藥物值得在這一分型中做出進一步嘗試。

相比前兩種分型，“間質型”是惡性程度更高、侵襲性更強的一類腫瘤。在該分型中，惡性程度更高的RET^M918T突變顯著富集，并且絕大部分間質蛋白的表達都顯著增高，尤其是與腫瘤轉移密切相關的TNC蛋白表達水平更是其他分型的近3倍。

更為重要的是，這類腫瘤中血管生成相關蛋白VEGFR與PDGFR表達水平明顯升高，它們是MTC已獲批藥物卡博替尼和安羅替尼最為重要的抗癌靶點，也是MTC在研藥物索拉非尼、樂伐替尼、舒尼替尼等多種酪氨酸激酶抑制劑的靶點。此外，國產原研藥物索凡替尼的靶點CSF1R也在間質型腫瘤中呈高表達狀態，前期嵇慶海教授牽頭的II期臨床試驗已證實，該藥物對部分MTC患者有效[5]。以上結果表明，間質型腫瘤是以上幾種獲批或在研靶向藥物最有希望的獲益群體。

總的來說，本研究作為罕見腫瘤甲狀腺髓樣癌的首個真正意義上的大體量多組學研究，對甲狀腺髓樣癌蛋白基因組學全景圖譜展開了詳細描繪，發現該腫瘤新的驅動基因，提出了嶄新的MTC分子分型，并且闡釋了分子分型基礎上的精準治療策略，為后續機制挖掘、臨床轉化打下深厚基石，并提供了豐富的研究資源。