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作為癌癥治療的“第四極”，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療仍然發(fā)展迅猛，不僅在適應(yīng)證上繼續(xù)開疆拓土，藥物種類也不斷豐富，尤其是首個(gè)LAG-3抑制劑在2022年獲批，將與PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑并肩作戰(zhàn)。

但不可否認(rèn)的是，免疫治療距離發(fā)展中“啃硬骨頭”的階段也越來越近，許多棘手的難題都在制約其臨床療效，例如胰腺癌等免疫“冷腫瘤”久攻不下，而T細(xì)胞耗竭等因素，也使許多患者難以實(shí)現(xiàn)持久病情控制和長生存。

那么免疫治療破局的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里？有人把目光投向了癌癥中比比皆是的表觀遺傳改變，如果能明確影響抗腫瘤免疫應(yīng)答的表觀遺傳機(jī)制和通路，就能設(shè)法增援正處于苦戰(zhàn)之中的免疫治療，找到全新的藥物乃至聯(lián)合治療方案。

近期在Clinical Cancer Research期刊上，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院嚴(yán)欽（Qin Yan）教授等三位專家就共同撰文，討論了表觀遺傳對(duì)癌細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用的影響，尤其是如何借此增強(qiáng)癌細(xì)胞免疫原性、預(yù)防T細(xì)胞耗竭，從而破解制約免疫治療效果的兩大關(guān)鍵枷鎖，一起來看這篇專家銳評(píng)吧!

表觀遺傳對(duì)癌細(xì)胞免疫原性的調(diào)節(jié)

部分實(shí)體瘤之所以會(huì)成為對(duì)ICIs治療缺乏應(yīng)答的“冷腫瘤”，主要是腫瘤中的癌細(xì)胞免疫原性較低、新抗原較少，而學(xué)界對(duì)此提出的破解策略，就包括通過表觀遺傳調(diào)節(jié)，使正常情況下被靜默的基因組非編碼區(qū)，如長末端重復(fù)序列（LTR）、長/短散在核元件等恢復(fù)表達(dá)，從而讓癌細(xì)胞免疫原性增強(qiáng)，為ICIs創(chuàng)造戰(zhàn)機(jī)。

2015年先后發(fā)表在《細(xì)胞》的兩項(xiàng)研究顯示，使用阿扎胞苷抑制DNA甲基化，可誘導(dǎo)屬于LTR的內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）表達(dá)和轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進(jìn)而激活抗病毒相關(guān)的干擾素信號(hào)通路，也就是“模擬病毒感染”來增敏卵巢癌和結(jié)直腸癌細(xì)胞，使ICIs更好地抑制腫瘤。

此外有研究顯示，H3K4去甲基化酶LSD1或KDM5B的表達(dá)缺失，也會(huì)通過解除ERV的表達(dá)沉默，激活干擾素信號(hào)通路，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤和PD-1抑制劑的療效；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1也可以通過相似機(jī)制，參與癌細(xì)胞免疫逃逸的調(diào)節(jié)，且存在于多種癌癥中；類似的靶標(biāo)還有SUV39H1、G9A、EZH2等等。

表觀遺傳如何調(diào)節(jié)T細(xì)胞耗竭

表觀遺傳對(duì)T細(xì)胞的發(fā)育、分化、激活、細(xì)胞因子釋放及免疫記憶都有重要影響，而且還能參與調(diào)節(jié)PD-1等免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，因此特定的表觀遺傳標(biāo)志物，已被證明可用于預(yù)測(cè)免疫治療的療效和患者預(yù)后。而表觀遺傳對(duì)T細(xì)胞耗竭的調(diào)節(jié)，可能對(duì)現(xiàn)有免疫療法的影響更加深遠(yuǎn)。

目前認(rèn)為，T細(xì)胞耗竭的特征為產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和TNF-α的能力下降，且清除抗原的能力減弱。除終末耗竭的CD8⁺T細(xì)胞亞群外，近年來研究又發(fā)現(xiàn)了耗竭性的CD8⁺T細(xì)胞祖細(xì)胞，這部分具有自我更新能力的T細(xì)胞，同樣對(duì)免疫治療非常重要，這兩類耗竭T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)及細(xì)胞表面標(biāo)志物研究已相當(dāng)深入。

但表觀遺傳調(diào)節(jié)耗竭的相關(guān)機(jī)制仍未充分闡明。從現(xiàn)有研究來看，表觀遺傳調(diào)節(jié)的影響可能主要在ICIs治療之后：ICIs往往可以短暫地重編程或激活T細(xì)胞，使其恢復(fù)效應(yīng)細(xì)胞樣的轉(zhuǎn)錄和功能表型，但在DNA甲基化和組蛋白修飾的影響下，T細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)仍大體維持穩(wěn)定，這會(huì)使ICIs的作用迅速消失，T細(xì)胞重回耗竭狀態(tài)，這種調(diào)節(jié)機(jī)制也被稱為“表觀遺傳傷痕”（Epigenetic Scarring）。

在多項(xiàng)臨床前研究中，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTs）與ICIs或細(xì)胞免疫療法聯(lián)合使用，均通過逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭實(shí)現(xiàn)了協(xié)同增效，但廣譜抑制DNA甲基化也可能損害正常T細(xì)胞的免疫功能，因此需要更加精準(zhǔn)高效的靶向治療藥物。上文提到的去甲基化酶LSD1，也被發(fā)現(xiàn)可能與T細(xì)胞的耗竭有關(guān)。

2021年發(fā)表在《科學(xué)》的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳改變參與了CAR-T細(xì)胞因持續(xù)激活導(dǎo)致的耗竭，在通過抑制關(guān)鍵信號(hào)通路使CAR-T細(xì)胞短暫“休息”時(shí)，多種耗竭相關(guān)基因的表觀遺傳狀態(tài)發(fā)生了明顯改變，而這一過程也是組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2依賴性的，提示了表觀遺傳的影響。

總而言之，對(duì)于終末耗竭CD8⁺T細(xì)胞亞群的表觀遺傳改變，現(xiàn)有ICIs治療還是“無能為力”的，而針對(duì)關(guān)鍵位點(diǎn)的表觀遺傳治療，有望重新激活CD8⁺T細(xì)胞，使其響應(yīng)免疫治療，但目前的表觀遺傳治療還難以做到僅精準(zhǔn)靶向T細(xì)胞，系統(tǒng)性的副作用不容低估，這也是未來藥物研發(fā)必須破解的難關(guān)。

總結(jié)

制約現(xiàn)有ICIs療效的兩大難題，主要是免疫冷腫瘤和治療耐藥，而表觀遺傳都會(huì)通過種種調(diào)節(jié)作用參與其中，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳對(duì)癌細(xì)胞本身免疫原性、對(duì)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)的調(diào)節(jié)，這都是影響ICIs療效的關(guān)鍵問題，而且表觀遺傳還會(huì)對(duì)其它類型的免疫療法，例如CAR-T療法的療效產(chǎn)生影響。

目前已有多種表觀遺傳藥物獲FDA批準(zhǔn)，用于急性髓細(xì)胞白血病等瘤種的治療，表觀遺傳藥物聯(lián)合ICIs的大量臨床研究也在進(jìn)行之中，隨著未來更加精準(zhǔn)，即高選擇性、高親和力、酶特異性的新型表觀遺傳藥物問世，表觀遺傳+免疫治療有望開啟癌癥免疫治療的下一個(gè)關(guān)鍵篇章。