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DNA甲基化異常是驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生發(fā)展的重要表觀遺傳修飾之一。幾乎所有的人體腫瘤中都存在來自腫瘤相關(guān)基因的異常甲基化。因此，DNA甲基化異常是癌癥發(fā)生進(jìn)展的一種警示性生物標(biāo)志物。而當(dāng)癌細(xì)胞及其他人體細(xì)胞凋亡時(shí)，其DNA會(huì)進(jìn)入血液，也就是cfDNA。

近日，發(fā)表在《Cancer Cell》上的一篇文章對(duì)比了10種針對(duì)cfDNA的測(cè)序分析技術(shù)在腫瘤早篩中的臨床研究結(jié)果，顯示cfDNA甲基化是預(yù)測(cè)癌癥信號(hào)來源最佳標(biāo)志物。

文章標(biāo)題為：Evaluation of cell-free DNA approaches for multi-cancer early detection。

研究由美國生物科技公司GRAIL Arash Jamshidi教授課題組進(jìn)行并發(fā)布。

這也是目前最大規(guī)模的cfDNA方法全基因組綜合比較，研究評(píng)估了基于cfDNA的多癌早期檢測(cè)（MCED）測(cè)試的幾種方法，通過基于循環(huán)腫瘤等位基因分?jǐn)?shù)（cTAF）定義臨床檢測(cè)限值（LOD），從而實(shí)現(xiàn)性能比較。

人體各種組織的DNA會(huì)存在于血液和細(xì)胞外的其他體液中，也就是cfDNA。這一發(fā)現(xiàn)也讓許多基于血液的cfDNA檢測(cè)得以發(fā)展來檢測(cè)基因組異常。如染色體拷貝數(shù)畸變用于非侵入性產(chǎn)前檢測(cè)或可操作的腫瘤來源突變用于靶向癌癥治療選擇。而腫瘤早期篩查也是基于血液的cfDNA一個(gè)關(guān)鍵應(yīng)用方向。文章發(fā)布前，還沒有報(bào)道對(duì)cfDNA用于MCED檢測(cè)的各種基因組特征進(jìn)行嚴(yán)格和系統(tǒng)的比較。

該研究在2800人（1628名癌癥患者和1172名非癌癥患者）的隊(duì)列中評(píng)估了多種潛在的基于血液的多癌種早篩方法，并隨機(jī)分配到獨(dú)立的訓(xùn)練或驗(yàn)證集。包括全基因組測(cè)序、全基因組甲基化測(cè)序和靶向測(cè)序，包括甲基化、體細(xì)胞拷貝數(shù)改變、體細(xì)胞突變，以及一個(gè)只包含臨床特征分類器。

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括靈敏度（正確識(shí)別腫瘤患者）、特異性（定義為98%，不讓假陽性結(jié)果給人群帶來負(fù)擔(dān)）和癌癥信號(hào)起源預(yù)測(cè)（測(cè)試預(yù)測(cè)檢測(cè)到的癌癥信號(hào)的解剖定位或起源細(xì)胞的能力）。

研究顯示，在被評(píng)估的分類器中，在特異性為98%時(shí)，使用全基因組甲基化的分類器具有最高的癌癥信號(hào)檢測(cè)靈敏度。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集提供了大致一致的靈敏度結(jié)果(圖2)。相比之下，只包含臨床特征的分類器表現(xiàn)較差(3%)。

并且正如預(yù)期的那樣，所有癌癥分類器的敏感性隨著臨床癌癥分期的增加而增加。

此外，在被評(píng)估的方法中，全基因組甲基化具有最佳的預(yù)測(cè)癌癥信號(hào)來源：WG甲基化癌癥信號(hào)來源分類器準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了75%(95/127)的癌癥樣本的癌癥信號(hào)來源，而SCNA和SNV-WBC分別準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了41%(52/127)和35%(44/127)的癌癥樣本的癌癥信號(hào)來源(圖4)。WG甲基化預(yù)測(cè)癌癥信號(hào)來源的準(zhǔn)確性明顯高于SCNA或SNV-WBC。

研究者基于循環(huán)腫瘤等位基因分?jǐn)?shù)(cTAF;cfDNA中腫瘤特異性突變的相對(duì)數(shù)量的估計(jì))，這與癌癥信號(hào)檢測(cè)性能密切相關(guān)，利用檢測(cè)極限(LOD)的概念并創(chuàng)建了臨床LOD測(cè)量。

單一MCED檢測(cè)的臨床LOD定義為檢測(cè)癌癥信號(hào)的概率至少為50%且保持98%特異性的cTAF(臨床LOD不應(yīng)與分析LOD混淆，分析LOD通常表示特定分析物的最低濃度，在稀釋系列中使用已知重復(fù)可以在95%的時(shí)間內(nèi)檢測(cè)到)。臨床LOD反映了彼此相對(duì)的敏感性表現(xiàn)。與癌癥信號(hào)檢測(cè)分類器的敏感性結(jié)果相似，WG甲基化、SNV-WBC和泛特征分類器提供了最低的臨床LOD，但彼此之間沒有顯著差異。SNV分類器需要去除CH背景，以匹配WG甲基化分類器的LOD性能(圖3)。研究中臨床LOD最低的是SCNAWBC分類器，其次是片段長(zhǎng)度分類器。

在這項(xiàng)研究中，跨分類器敏感性、臨床LOD和腫瘤信號(hào)來源預(yù)測(cè)，WG甲基化是最有希望的整體選擇！部分原因可能是因?yàn)樗钦麄€(gè)基因組的普遍信號(hào)(≈3000萬個(gè)CpGs)。此外，甲基化模式沿每個(gè)片段包含一個(gè)強(qiáng)大的腫瘤特異性信號(hào)，可以很容易地識(shí)別高于正常的基因組背景變異，這可能使甲基化信號(hào)檢測(cè)比其他特征的癌癥基因組檢測(cè)有較低的cTAF水平。基于ctDNA中的甲基化因此能夠以99.5%的特異性檢測(cè)50多種癌癥的共同癌癥信號(hào)，并通過可操作性的抽血來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌癥起源位置。

目前研究的參與者目前正在接受長(zhǎng)期隨訪，研究者會(huì)進(jìn)一步明確他們是否患癌。同時(shí)其他還有一些正在進(jìn)行的研究，包括一項(xiàng)介入性研究，目前正在研究無癥狀人群的MCED測(cè)試表現(xiàn)(NCT04241796, NCT03085888, NCT03934866)。目前該篩查方式敏感性評(píng)估為98%的特異性，臨床上篩查人群首選更高的特異性。在隨后的CCGA亞研究中，特異性會(huì)達(dá)到>99%的敏感性甚至更高。目前，該分類器已形成一個(gè)基于甲基化的檢測(cè)產(chǎn)品：Galleri? MCED，并且被選入《時(shí)代周刊》2022年度最佳發(fā)明榜單。

GRAIL的首席執(zhí)行官Bob Ragusa表示：“早期癌癥檢測(cè)十分重要，因?yàn)槟軌驑O大地改變癌癥患者的生活”。