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為此，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外一科主任徐燁教授聯(lián)合精準(zhǔn)腫瘤中心副主任胡欣教授，展開了基于中國人群的大規(guī)模結(jié)直腸癌特異性多基因檢測隊列研究。

探索化療敏感性差的“謎題”，繪制迄今國內(nèi)最大規(guī)模結(jié)直腸癌基因組變異圖譜

該研究基于中國人群結(jié)直腸腫瘤的前瞻性隊列，納入了869例結(jié)直腸癌患者，其中包括586例早期和283例晚期結(jié)直腸癌。利用887基因Panel測序，繪制體系和胚系變異圖譜，描述了中國人群結(jié)直腸癌臨床病理和基因組變異特征。這也是迄今國內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌前瞻性靶向測序平臺和臨床樣本隊列。

基因圖譜顯示，在結(jié)直腸癌體系變異方面，突變頻率前三位分別為TP53（72%）、APC（63%）和KRAS（42%），癌癥信號通路突變圖譜與高加索人群相比差異較大，呈現(xiàn)出中國結(jié)直腸癌患者群體的獨(dú)有特征。在胚系變異方面，4.6%的患者攜帶DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)的明確致病或可能致病性胚系突變，其中27.5%易感基因攜帶者發(fā)生因雜合性缺失或雙等位基因變異導(dǎo)致的“二次打擊”事件。

此外，研究結(jié)果表明，BRAF和RBM10單基因驅(qū)動突變是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌較短無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，且體外實驗表明RBM10表達(dá)缺失促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移并抑制凋亡。胡欣教授說：“這可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的誘因之一。”

基因組變異互作網(wǎng)絡(luò)分析共獲得65個共現(xiàn)和106個互斥潛在功能依賴性事件，其中KRAS/AMER1和KRAS/APC共現(xiàn)突變可加速藥物代謝，導(dǎo)致對以化療為基石的治療敏感性較差，從而使得患者在進(jìn)行化療時臨床獲益有限。

發(fā)現(xiàn)“冷、熱”免疫微環(huán)境差異，優(yōu)化結(jié)直腸癌免疫治療療效預(yù)測機(jī)制

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合基因組標(biāo)志物可優(yōu)化免疫治療療效預(yù)測，且這種預(yù)測在本中心免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療隊列中得到驗證。

微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定且插入缺失變異高負(fù)荷的腫瘤，在接受免疫治療后完全退縮，展現(xiàn)‘熱’免疫微環(huán)境特征，其高免疫原性腫瘤新抗原經(jīng)MHC-Ⅱ復(fù)合物遞呈給CD4+ T細(xì)胞而激活細(xì)胞毒效應(yīng)。相反，POLE功能性突變攜帶者接受免疫治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展，盡管有極高的腫瘤突變負(fù)荷，但大量由非同義單核苷酸變異衍生新抗原的遞呈功能缺陷并多發(fā)耗竭，伴隨相對較少活化淋巴細(xì)胞浸潤、免疫檢查點(diǎn)表達(dá)及PD-1/PD-L1共定位等，整體呈現(xiàn)相對“冷”免疫表型。

“這一發(fā)現(xiàn)提示我們可以據(jù)此優(yōu)化預(yù)測免疫治療療效的基因組標(biāo)志物，更精準(zhǔn)識別獲益人群，為廣大結(jié)直腸癌患者的精準(zhǔn)診療提供新希望”，徐燁教授表示。